Harvinaisia-lehti -> 2015 -> Perinnölliset autoinflammatoriset sairaudet ja niiden hoito

Perinnölliset autoinflammatoriset sairaudet ja niiden hoito

Harvinaisten reumasairauksien yhteydessä puhutaan paljon autoimmuunisairauksista, joilla tarkoitetaan sitä, että imusolut tuntemattomasta syystä tuottavat vasta-aineita elimistön kudoksia ja elimiä vastaan. Näitä sairauksia ovat muiden muassa systeeminen lupus erythematosus, SLE ja skleroderma. Enenevissä määrin esiin ovat nousseet myös ns. autoinflammatoriset sairaudet, joissa elimistö pitää jostain syystä yllä tulehdusta, mutta joissa vasta-ainemuodostusta ei tavata.

Yhteistä toistuva kuume ja tulehdus 
Autoinflammatorisia sairauksia luonnehtivat pitkittynyt tai toistuva kuume sekä yhteen tai useampaan elimeen paikallistunut tulehdus. Tulehdusta voi esiintyä erityisesti iholla, limakalvoilla, nivelissä, keuhko- ja sydänpussissa sekä vatsakalvolla, mutta myös muissa elimissä. Autoinflammatoriset sairaudet syntyvät ihmisen luontaisen vastustuskyvyn liiallisen aktiivisuuden tuloksena. Tämä tulee näkyviin veressä tulehduksesta kertovan C-reaktiivisen proteiinin, CRP:n ja seerumin amyloidi A:n, SAA:n pitoisuuden suurentumisena. Pitkittynyt tulehdus voi johtaa amyloidoosiin, jossa SAA:ta kertyy elimistöön yleensä ensimmäisenä oireeena valkuaisvirtaisuus.

Autoinflammatorisiin sairauksiin luetaan mm. myös Stillin taudin nimellä tunnettu systeemioireinen lastenreuma ja sen aikuisilla tavattava muoto aikuisen Stillin tauti sekä Behcet’n tauti ja Crohnin tauti. Tämän lisäksi on olemassa ryhmä harvinaisia perinnöllisiä autoinflammatorisia sairauksia, jotka aikaisemmin tunnettiin perinnöllisten jaksoittaisten kuumeoireyhtymien nimellä. Tunnetuimmat näistä ovat FMF, TRAPS, CAPS ja HIDS.

Erittäin harvinaisia sairauksia
Perinnölliset autoinflammatoriset sairaudet ovat FMF:ia lukuun ottamatta erittäin harvinaisia tiloja. FMF:ia esiintyy erityisesti itäisen Välimeren kansoilla eli juutalaisilla, arabeilla, turkkilaisilla ja armenialaisilla. Suomessa sitä on tavattu yksinomaan maahanmuuttajilla. TRAPS:ia on kuvattu useassa kymmenessä, pääasiallisesti eurooppalaista alkuperää olevassa suvussa, Suomessa noin 15 henkilöllä neljästä perheestä. CAPS:iakin on kuvattu pääasiallisesti eurooppalaista alkuperää olevissa suvuissa, Suomessa 15–20 henkilöllä muutamasta perheestä. HIDS on etupäässä länsieurooppalaisten, erityisesti hollantilaisten sairaus. Suomessa HIDS on kirjoittajan tiedon mukaan löytynyt tähän mennessä kahdella lapsella.

Yleensä perinnöllinen autoinflammatorinen sairaus ilmenee jo varhaislapsuudessa, mutta ensimmäiset oireet voivat ilmetä myös vasta teini-iässä tai nuorella aikuisella. Taudin havaitsemisessa ja määrittelyssä tieto sairastuneen etnisestä taustasta ja sukulaisten mahdollisista samankaltaisista oireista on keskeistä. Epäilyn herättyä diagnoosi varmistetaan geenitestillä, mikäli taudin taustalla oleva perintötekijä on tunnettu. Tällä hetkellä noin 20 autoinflammatorisen sairauden perinnöllinen syy on tunnettu ja uusia löytyy joka vuosi.

Perinnöllisten autoinflammatoristen sairauksien syy löytyy luontaisen immuunivasteen säätelyyn vaikuttavien perintötekijöiden muutoksista. Nämä sairaudet ovat ns. monogeenisia eli syynä on yhden geenin luentavirhe (ks. taulukko). FMF ja HIDS periytyvät peittyvästi, jolloin lapsi sairastuu vain jos saa tautigeenin kummaltakin vanhemmaltaan. TRAPS:n ja CAPS:n periytymistapa on vallitseva, joka tarkoittaa sitä, että jo toiselta vanhemmalta saatu perintötekijä riittää aiheuttamaan sairauden.

Vaikka monen autoinflammatorisen sairauden perinnöllinen syy on selvinnyt, on tautien jaksoittaisuus ja kohtauksia laukaisevat tekijät jääneet arvoituksiksi. HIDS:ssä virusinfektioiden ja rokotusten on raportoitu laukaisseen tautikohtauksia, mutta muissa autoinflammatorisissa sairauksissa ei ole tarkempaa tietoa laukaisevista tekijöistä. Mahdollisesti tautikohtaus voi saada alkunsa monen eri ympäristötekijän, kuten tavallisten infektioiden tai pienten vammojen, vaikutuksesta.

Tautimekanismeista täsmähoitoon
Vaikka perinnöllisiä jaksoittaisia kuumeoireyhtymiä on tunnettu jo vuosikymmeniä, niitä opittiin ymmärtämään vasta 1990-luvun lopussa modernin molekyyligeneettisen tutkimuksen kehittymisen ansiosta. Ei ole epätavallista, että myöhemmin autoinflammatorisen sairauden diagnoosin saanut henkilö on aikaisemmin käynyt läpi hyvin laajoja tutkimuksia mukaan lukien leikkauksiakin ja saanut hoidoksi pitkiä antibioottihoitoja, joiden aikana oireet ovat vähitellen rauhoittuneet. Tänäkään päivänä diagnostista viivettä ei aina voida välttää, mutta lääkäreiden valppaus ja laboratoriomenetelmien kehitys ovat edistäneet diagnoosin tekoa.

Oikean diagnoosin merkitys korostuu siinä, että joihinkin autoinflammatorisiin sairauksiin on olemassa täsmähoito. Varsinkin CAPS:n löytyminen johti uuden tautimekanismin keksimiseen, jossa ison valkuaisainekompleksin ns. inflammasomin muodostumisen seurauksena solu rupeaa tuottamaan tulehduksen välittäjäainetta interleukiini 1:tä (IL-1). Sen vaikutuksen pohjalta voidaankin selittää useimmat tulehdukseen liittyvät oireet ja löydökset kuten kuume, lihaskipu, väsymys ja CRP-pitoisuuden nousu. Samanaikaisesti lääkekehitys on mahdollistanut näiden tautien hoidossa erikoisaseman omaavien IL-1:tä estävien lääkkeiden valmistamisen. IL-1:n estolla tulehdusoireet lievenevät tai häviävät ja veren tulehdusarvot korjautuvat tuntien tai viimeistään päivien aikana.

Perinnöllinen välimerenkuume
Perinnöllistä välimerenkuumetta eli FMF:ää luonnehtivat lyhyet, yhden tai korkeintaan kolmen päivän kuume- ja vatsakipukohtaukset. Muita tavallisia oireita ovat niveltulehdus, ruusua muistuttava alaraajojen ihottuma sekä keuhkopussin ja sydänpussin tulehdus. Jatkuva päivittäinen kolkisiinihoito on FMF:n hoidossa suositeltu lääke. Se estää tehokkaasti sekä tautikohtauksia että amyloidoosin kehittymistä. Kolkisiinin tavallisimmat sivuvaikutukset ovat ripuli ja yleensä ohimenevä maksa-arvojen nousu. Mikäli kolkisiini osoittautuu tehottomaksi tai siitä aiheutuu pahoja sivuvaikutuksia, voidaan siirtyä IL- 1:tä estävään lääkitykseen. Tautikohtauksia voidaan lievittää myös tulehduskipulääkkeillä.

Tuumorinekroositekijän reseptoriin liittyvä jaksoittainen oireyhtymä
Tuumorinekroositekijän reseptoriin liittyvässä jaksoittaisessa oireyhtymässä eli TRAPS:ssa tautikohtaukset kestävät yleensä muutamasta päivästä useaan viikkoon. Kuumeen lisäksi vatsakipu on tyypillinen oire, mutta oireet ovat moninaisempia kuin FMF:ssä. Silmän sidekalvon tulehdus ja silmien ympäristön turvotus ovat myös tavallisia samoin kuin keuhkopussin tulehdukseen liittyvä kylkikipu. Suurten nivelten kipua esiintyy ja iholle voi ilmaantua vaeltava ihottuma, johon liittyy paikallinen siirtyvä lihaskipu.

Mikäli tautikohtaukset esiintyvät harvoin ja oireet ovat enintään keskivaikeita, ne voidaan yleensä hallita kohtauksen alkaessa aloitetulla tulehduskipulääkkeellä tai kortisonilla. Tuumorinekroositekijän (TNF) estäjä etanersepti on tehokas monella sairastuneella, mutta täydellistä oireiden korjautumista nähdään harvoin. IL-1:n esto anakinralla on osoittautunut lupaavimmaksi hoidoksi, kun oireiden hallinta ei ole onnistunut tulehduskipulääkkeillä eikä kortisonilla, mutta kokemus anakinrasta on edelleen verrattain vähäistä.

Kryopyriiniin liittyvät jaksoittaiset oireyhtymät
CAPS muodostaa tautijatkumon, joka ulottuu lievästä familiaalisesta kylmäurtikariasta, FCAS:sta aina vaikeaan imeväisiän krooniseen hermosto-, iho- ja niveloireyhtymään, CINCA:an asti. Näiden keskivaikea välimuoto tunnetaan Muckle-Wellsin oireyhtymän, MWS:n nimellä. Yhteisiä piirteitä kaikille kolmelle tautimuodolle ovat kuume, nokkosrokkoa muistuttava ihottuma ja silmän sidekalvon tulehdus. Vaikeampiin tautimuotoihin kuuluvat nivelmuutokset, kuulovaurio, silmän värikalvon tulehdus ja ei-märkäinen aivokalvontulehdus.

CAPS on joukko IL-1-välitteisiä tauteja. IL-1:een vaikuttavan hoidon teho on osoitettu useassa tutkimuksessa kuluneen vuosikymmenen aikana. Lyhytvaikutteinen anakinra annetaan päivittäisenä ihonalaisena injektiona. Tavallisin sivuvaikutus on paikallinen pistosreaktio, johon kuuluvat kutina, kipu, turvotus ja punoitus. Pitkävaikutteinen kanakinumabi annetaan ihonalaisena injektiona kahdeksan viikon välein. Paikalliset pistosreaktiot ovat harvinaisia ja luonteeltaan lieviä. Vaikeidenkin tautimuotojen pitkäaikaistutkimuksissa säännöllisen anakinralääkityksen teho näyttää säilyvän. Pituuskasvu normalisoituu, keskushermoston tulehdus rauhoittuu ja useimmilla kuulo- ja näkövamma eivät enää etene ja joillakin jopa paranevat.

Hyper-IgD-oireyhtymä 
Hyper-IgD-oireyhtymässä HIDS:ssa kuumekohtaukseen liittyy lähes aina kaulan imusolmukkeiden suureneminen, vatsakipu, oksentelu ja ripuli. Muita tavallisia oireita ovat ihottuma, limakalvojen haavaumat ja nivelkipu. HIDS:lle ei ole vielä olemassa vakiintunutta tehokasta hoitoa. Tulehduskipulääkkeistä ja kortisonista on osittaista hyötyä. Mikäli tulehduskipulääke tai kortisoni ei lievitä tautikohtauksia, on suositeltu ensisijaisesti anakinran liittämistä hoitoon.

Kehitys koituu sairastuneiden hyödyksi
Yleinen tietoisuus autoinflammatorisista sairauksista on lääkärikunnan keskuudessa lisääntynyt. Tämän ansiosta diagnoosiin päästään usein ilman pitkiä viiveitä. Useimpiin perinnöllisten autoinflamma- toristen sairauksien hoitoon on sitä paitsi olemassa tehokas lääkitys, joihinkin jopa täsmähoito. FMF:ssä kolkisiini tehoaa yleensä hyvin ja CAPS:n eri muodoissa IL-1:n esto muodostaa hoidon kulmakiven. TRAPS:n ja HIDS:n hoidossa ei ole vielä olemassa yhtä selkeitä hoitosuosituksia.

Tautien harvinaisuuden vuoksi satunnaistettujen kontrolloitujen lääketutkimusten läpivieminen näyttöön perustuvien hoitosuositusten laatimiseksi on erittäin haasteellista, mutta kansainvälinen yhteistyö on alalla vilkasta ja laboratoriossa tapahtuva kehitys koituu nopeasti sairastuneiden hyödyksi.

Tom Pettersson, LKT, professori
Sisätautien ja reumatologian erikoislääkäri,
Helsingin yliopistollinen keskussairaala